近日，日本和法国的科学家联手在非小细胞肺癌（NSCLC）患者体内，找到了PD-L1抑制剂耐药的原因，癌细胞会分泌PD-L1片段，诱捕PD-L1抗体，阻断T细胞再激活。

近年，PD-(L)1抑制剂在各种癌症中都表现出了令人欣慰的治疗潜力，特别是非小细胞肺癌（NSCLC）。然而临床上，也有一些患者在初始治疗之后对PD-(L)1抑制剂产生了耐药。

研究人员选择了两位PD-L1抑制剂治疗后复发的NSCLC患者，一位为鳞状NSCLC，携带AKT1突变；另一位为肺腺癌，携带EGFR激活突变，对他们治疗前后的大块肿瘤组织进行了RNA测序分析，发现与PD-1耐药相关的一些基因突变，比如JAK1，JAK2，B2M，HLA-A，HLA-B和HLA-C；同时肿瘤组织中也是有CD8/PD-1阳性T细胞。

进一步分析发现，PD-L1的五种变体片段虽各有不同，但都保留了能够与PD-1结合的部分，其中四个没有跨膜结构域，缺失了PD-L1扎在细胞膜上的“根”。很显然，这样的PD-L1在细胞膜表面是“站不住脚”的，检测结果也显示，正常的PD-L1往往位于细胞膜和细胞内膜系统上，而变体片段则普遍存在于细胞质中。这些PD-L1变体片段离开癌细胞之后，在身体中游荡。胸腔积液的分析表明，有变体的患者血浆中可溶性PD-L1浓度远高于健康供者和只有EGFR突变的NSCLC患者。

由此，研究人员怀疑PD-L1变体与肿瘤发育有关。将表达变体的癌细胞和表达正常PD-L1的癌细胞按照不同比例混合，皮下注射给小鼠，再用PD-L1抗体治疗。结果表明就算表达变体的细胞只占了1%，也能够完全阻断PD-L1抗体治疗效果。且PD-L1变体可以随着肿瘤的进展逐渐积累。

对于这些变体的产生，研究人员分析发现编码这些变体的内含子区域中，没有肿瘤特异性突变，说明实际上来自mRNA的异常剪接，DNA结合蛋白TDP-43突变可能是罪魁祸首。

TDP-43突变是肌萎缩侧索硬化症（ALS）等神经疾病的病理蛋白之一，TDP-43变体可以诱导异常RNA剪接，不过这个蛋白能与超过6000个mRNA结合，至少影响600个mRNA的剪接。

（信息来源：健康界）